先聲藥業求索論壇主題演講之一無創分

浏览量: 190   / 时间:2019-12-21   /作者:线上体育平台

上海桀蒙生物技術有限公司董事長黃躍進博士,中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心研究員王召印博士和北京軍科正源公司總經理董菁博士應邀參加了11月9日在南京舉辦的先聲藥業2018年第21期求索論壇暨江蘇省青年科學家沙龍-生命科學第十四場,“從發現到臨床,生物標志物面臨著怎樣的挑戰?”。黃博士發表了題為“無創分離制備CTC腫瘤新生抗原疫苗”的主題演講。

癌癥疫苗來源于自體或異體腫瘤細胞或其粗提取物,帶有腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原。它可通過激發特異性免疫功能來攻擊腫瘤細胞,克服腫瘤產物所引起的免疫抑制狀態,激活和恢復病人自身免疫力來消滅腫瘤。所謂個體化腫瘤疫苗,即根據癌癥病人腫瘤細胞特有的腫瘤新生抗原而定制的治療性抗癌疫苗,是個體化醫療發展的高級階段。腫瘤中的某些蛋白發生基因突變,這些異常蛋白是免疫系統識別癌細胞的關鍵,如果含有腫瘤新生抗原的疫苗注射于人體,免疫系統的T細胞就能找到帶有這種蛋白抗原的癌細胞,加以消滅。《自然》雜志2017年7月在線發表了癌癥研究領域取得的重要成果,兩種個體化癌癥疫苗在晚期黑色素瘤臨床試驗中表現安全、有效,證明了在臨床上,根據個人癌癥突變情況而專門研制疫苗是可行的,這對開發快速、高效個體化癌癥免疫治療方案來說,具有里程碑式的重大意義。由于該療法巨大的潛在效應,據不完全統計,目前在NIH登記注冊的與個體化癌癥疫苗有關的臨床試驗達20多項,其中多數是與免疫檢查點抑制劑聯合用藥。當然,其應用也面臨一些挑戰,黑色素瘤細胞含較多突變,更適合用來選擇腫瘤新生抗原,不知是否可用于其他實體腫瘤包括低突變實體腫瘤;疫苗制備時間較長,需6-12周;需有創手術切除晚期病人癌變組織,發現和證實腫瘤體細胞突變;基于二代測序和生信學軟件預測腫瘤新生抗原的準確性較低等。

黃博士在演講中介紹,為克服這些缺陷,上海桀蒙生物技術有限公司從2017年起,建立小鼠肺癌、皮膚癌模型,開展臨床前實驗,國際上首次在早期患癌動物和癌癥病人血漿中利用公司專有的技術,無創分離富集循環腫瘤細胞(CTC)和ctDNA,利用二代測序技術(NGS)包括全外顯子測序(WES)和RNAseq,分離和證實10-30種能引起蛋白序列變化并能與病人MHCI或II類分子及TCR緊密結合,還能活化CD8+T細胞或CD4+T輔助細胞的含腫瘤特異體細胞突變的短肽鏈,即腫瘤新生抗原,有助于癌癥的早期診斷;并且,在4-6周內,制成個體化癌癥疫苗,及時用于激發患癌對象的免疫反應。注射了個體化癌癥疫苗的患癌小鼠,仍然存活。上海桀蒙生物技術公司已申請了相關中國發明專利和國際PCT專利。針對目前個體化癌癥疫苗療法,專利申請進行了多項創新改進。其最大創新點在于,該專利技術既包括無創從癌癥病人血漿分離富集CTC,也不排除有創活檢分離富集癌癥細胞,再分別提取CTC或其他癌癥細胞RNA和DNA,進行二代測序,篩查腫瘤新生抗原。相比腫瘤組織,從癌組織逃逸至血漿的具高度活力、高度轉移潛能的CTC含更多腫瘤新生抗原,還可作為種子細胞,引發癌癥轉移。并且,目前公司所采用的先進的CTC富集系統,細胞無需離心、細胞裂解、不添加任何標簽;樣本需求量少;分選速度快;使用微流控芯片分選技術,分選效率高;分選最終細胞數經過二代測序驗證,少于十位數,CTC細胞豐度占比10-30%。黃博士還簡要介紹了公司與復旦大學相關附屬醫院合作,在癌癥病人腹水和血漿中分離制備CTC腫瘤新生抗原疫苗,開展快速人源化腫瘤移植模型的應用研究。最后,黃博士詳細介紹了公司個體化癌癥疫苗項目(JM-709等)的優勢及潛在的市場價值。

王召印博士主要介紹了腫瘤免疫治療的新靶向IDO,Arginase和EP4。王博士先介紹了IDO的主要作用機制及IDO抑制劑治療領域和臨床情況,IDO在神經退行性疾病方面有潛在治療的可能性。王博士發現,他們的一種化合物具有的良好吸收代謝性質、IDO高抑制活性、良好的藥代動力學性質等特點和優勢,被作為一種臨床前候選化合物進行研發。接著,王博士從Arginase代謝和作用機制,Arginase抑制劑的設計思路及目前的研發進展等方面作了介紹。在選擇性EP4拮抗劑方面,王博士解釋了EP4的作用機理及在腫瘤免疫方面的機制。王博士提到,恩克孚国际贸易(天津)有限公司EP4被認為是治療炎癥疾病的的有效靶標,并且,EP4和腫瘤細胞的免疫逃逸相關。

董菁博士首先介紹了生物標志物的參與對推動臨床試驗成功的重要作用,隨后又詳細介紹了不同種類的生物標志物,包括小分子、蛋白、RNA、DNA等多種類型,并指出在新藥研發不同階段,生物標志物均起到非常重要的作用。隨后,董博士分享了癌癥發生過程中生物標志物的發展過程以及生物標志物從發現到應用到臨床的具體流程。對于比較關心的生物標志物的應用方面,董博士從液體活檢中血漿癌癥生物標志物、CTC、腫瘤異質性分析的生物成像、腫瘤免疫治療和細胞治療中的生物標志物等方面作了詳細介紹。雖然生物標志物的利用極大方便了新藥研發,但目前的實際應用仍面臨諸多挑戰,比如在使用中是否有明確清晰的目的、如何設計臨床研究、后續如何跟蹤、可用的樣本類型少、數據管理和分析的復雜性、高成本以及缺乏專業研究人才等。